Si cette hypothèse est la bonne, il faut trouver le toxique ou le défaut métabolique qui détruit ces facteurs de survie neuronale.
On peut penser tout de suite à la toxicité de peptide Aß agrégé. Mais il est partout dans l’espace cérébral Alzheimérisé, et tous les neurones ne sont pas en dégénérescence.
Pour autant les mutations sur le gène APP montrent bien la relation directe avec la cause de la maladie d’Alzheimer.
Ceci nous a amené à conclure que la cause de la maladie était liée à un défaut métabolique de APP.
Cette protéine est, ou produit, directement ou indirectement, un facteur de survie neuronale. C’était notre hypothèse de travail.
Le réflexe du biochimiste se déclenchait alors : rechercher une anomalie des métabolites de APP autre que le peptide Aß dans notre banque de cerveau, et spécifique à la maladie d’Alzheimer.
Avec la technique des immuno-blots ° (western blots) et des anticorps spécifiques de APP ou de ses fragments (pour les mettre en évidence), nous avons comparé le tissu sain par rapport au tissu Alzheimer. En utilisant notre banque de cerveaux, bien entendu.
Nous avons observé que, statistiquement parlant, les fragments dits APP-CTFs (les fragments carboxy terminaux de cette protéine, en gros la queue de la protéine), ceux qui donnent le peptide Aß en se fragmentant un peu plus, étaient en quantité moindre, voire pratiquement absents dans le tissu Alzheimer (Ref 175 Sergeant et al J of Neurochemistry, 2002).
De cette observation, et sans en comprendre le mécanisme précis, il était logique de penser que des molécules chimiques modifiant le métabolisme de APP pouvaient avoir un effet bénéfique ou pathologique sur la survie neuronale (Ref 218-2006 European Neurobiological Disease. Delacourte A).
Ces influenceurs, ou ces modulateurs, dans un sens ou dans un autre, pouvaient nous éclairer sur le mécanisme fondamental de la neurodégénérescence Alzheimer.
* L’analyse par immuno-blot consiste à séparer les protéines constitutives d’un tissu par électrophorèse, puis à colorer la protéine d’intérêt, et ses métabolites, par des anticorps dirigés spécifiquement contre une partie de cette protéine.
Etape 15 : le modèle cellulaire