5 - GÉNÉTIQUE DE L'ALZHEIMER
Du peptide Aß à sa protéine précurseur puis à son gène
Si le rôle de ces 2 acteurs Aß et Tau dans la genèse de la maladie était discuté à l’envi dans les colloques scientifiques, où est la poule où est l’œuf, la génétique a (semblé) apporter une réponse définitive :
1 - Aß est un fragment d’une protéine nommée APP (Amyloid Protein Precursor). Les plaques Aß sont toujours observées en abondance dans le cerveau des patients Alzheimer .
2 - Certaines mutations sur le gène de APP sont responsables de formes familiales de maladie d’Alzheimer. Nous sommes en 1991 (Hardy).
3 - Des mutations sur le gène de la préséniline (qui module la gamma secretase de l'APP) sont responsables de formes familiales de la maladie d'Alzheimer (1995).
4 - Les trisomiques 21 adultes développent les lésions de la maladie d'Alzheimer. Le gène APP est sur le chromosome 21.
CONCLUSION INCONTOURNABLE : Un défaut métabolique de la protéine APP est impliqué fortement, sinon responsable, de la maladie d'Alzheimer.
Pour certains, tout devenait limpide : Aß est le coupable. ll est neurotoxique. Le dogme était établi dans la communauté scientifique, une impasse depuis 1991 qui court encore.
Une autre hypothèse était possible : l'erreur de métabolisme de APP se traduit par une modification fatale (disparition surexpression,...) d'un facteur vital pour le neurone, ou par un déréglement pathologique de la machinerie enzymatique du neurone, conséquence directe ou indirecte de l'erreur de métabolisme de APP, avec une signature parallèle de la surproduction ou de l'accumulation du peptide Aß.
Comme rien n’est simple dans cette maladie, rappelons que les formes génétiques pures (autosomiques dominantes pour les initiés) ne représentent que moins de 1% des pathologies Alzheimer.
Certaines mutations (autosomiques dominantes) sur le gène APP provoquent invariablement l’apparition des signes cliniques typiques vers la quarantaine, et parfois plus tôt.
Pour le reste des cas, tout semble sporadique, avec un facteur de risque déterminant qui est l’âge. Mais l’âge par lui-même n’est pas le facteur responsable. Beaucoup de centenaires peuvent le prouver. On peut rajouter des facteurs de risque qui pèse un peu, mais pas trop, comme l'allèle epsilon 4 de l'apo lipoprotéine E. Et des facteurs de l'hygiène de vie. La liste est longue.
Au total, dans l'Alzheimer courant, la synergie pathologique des vulnérabilités visualisées par Aß et Tau se met en place lentement. Après un certain stade, tout bascule et tout s'enflamme chez certains.